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Novel FabI inhibitors with promising activity against staphylococcal infections

发布时间: 2015年01月23日 作者: 来源: 点击:
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优化之后鉴定出 AU-170-2014,临床前感染模型正在评价此先导候选药。AU-170-2014 对金黄色葡萄球菌 菌株(MSSAMRSA  MDR)的 MIC90 值介于 0.06 – 0.5 mcg/mL,对表皮葡萄球菌菌株的 MIC90 值介于 0.12 – 1 mcg/mLMRSEQRSE  AmRSE)。AU-170-2014 的活性胜过利奈唑胺、万古霉素和环丙沙星 2 – 8 倍。雄性 CD-1 小鼠、Wister 大鼠和比格犬中,AU-170-2014 在所有物种中都表现出良好的生物利用度。AU-170-2014 (i.v.) 在大鼠中表现出较低的清除率及中等分布容积。小鼠口服本品 10 mg/kg,得到的 AUC(0-24)AUC(0-无穷大)C0/Cmaxtmaxt1/2、平均滞留时间 (MRT) 及口服生物利用度值分别为 13.6 mcg/mL•h13.6 mcg/mL•h3.6 mcg/mL1 h3.3 h3.6 h 和近 100%。静脉使用 3 mg/kgAUC(0-24)AUC(0-infinity)C0/Cmaxt1/2Vss、清除率和口服生物利用度分别为 2.6 mcg/mL•h2.6 mcg/mL•h2.5 mcg/mL1.1 h1.5 L/kg19.4 mL/min/kg1.2 h 和近 100%。大鼠使用 AU-170-201410 mg/kg 口服),AUC(0-24)AUC(0-无穷大)C0/Cmaxtmaxt1/2、平均滞留时间 (MRT) 及口服生物利用度值分别为 1 mcg/mL•h1.1 mcg/mL•h0.4 mcg/mL0.9 h0.7 h1.4 h 和近 43%。静脉使用 3 mg/kg 剂量,AUC(0-24)AUC0-无穷大)、C0/Cmaxt1/2Vss、清除率和口服生物利用度分别为 0.7 mcg/mL•h0.8 mcg/mL•h2.6 mcg/mL0.3 h1.4 L/kg68.1 mL/min/kg0.3 h 和近 43%。犬使用 AU-170-20143 mg/kg 口服),AUC(0-24)AUC(0-无穷大)C0/Cmaxtmaxt1/2、平均滞留时间 (MRT) 及口服生物利用度值分别为 4.2 mcg/mL•h4.4 mcg/mL•h0.7 mcg/mL1.7 h5.4 h4.8 h 和近 80%。静脉使用 3 mg/kg 剂量,AUC(0-24)AUC(0-无穷大)C0/Cmaxt1/2Vss、清除率和口服生物利用度值分别为 1.7 mcg/mL•h1.8 mcg/mL•h1 mcg/mL2.1 h1.4 h9.9 h2 h 和近 80%。肺感染模型中,AU-170-2014 表现出极佳的剂量依赖性疗效,在一个脓肿模型中,与 利奈唑胺相比,对数 CFU 降幅更优。雄性 Wister 大鼠中,剂量最高达 500 mg/kg 时,未报告药物相关死亡、毒性临床征象、体重增加的变化、摄食量、血液学检查、解剖和显微病理改变(Sreenivas, K. et al 54th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother (ICAAC) (Sept 5-9, Washington, D.C.) 2014, Abst F-982)。

AU-PEA11 对金葡菌 FabI 也表现出强效活性,IC50  0.195 mcMAU-PEA11  MSSAMRSA  MRSE 分离株表现出良好抗菌活性,MIC 值分别为 0.0150.03 0.03 mcg/mL。总之,新化合物表现出优异的生化效能及抗菌活性,有望成为耐药金葡菌的新型药物(Takhi, M. et al.54th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother (ICAAC) (Sept 5-9, Washington, D.C.) 2014, Abst F-980) 
专利文献中介绍过 AU-PEA11 及该系列其他物质(WO 2014072930)。

 

 

摘自汤森路透药物快讯

 

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