多次使用可卡因导致伏核内的细胞外谷氨酸盐水平产生神经适应，部分是因为半胱氨酸 (Cys)-Glu 经系统 xc- (Sxc-) 交换减少所致，这种反向转运体交换一个 Glu 分子便会导入一个 Cys 分子。根据显示 Sxc- 多个底物（包括 N-乙酰基-半胱氨酸，NAC；可与蛋白质 Cys 残基发生反应；能减少可卡因成瘾患者的渴求及用药量）的研究，Sxc活性对寻觅可卡因大鼠保留压抑行为至关重要，但因生物利用度为 4% - 10%，大脑穿透率仅为 0.4%，造成其 CNS 治疗作用较弱。这些药动学缺点为开发改进配体提供了机遇，使之吸收更好，减少首过代谢，通过血脑屏障的扩散力更大。马凯特大学、威斯康星大学密尔沃基分校和 Promentis Pharmaceuticals 公司的研究人员已做好准备检查两种新型 NAC 类似物 PRO-028 和 PRO-072。 
PRO-028 是在血液内经脱乙酰代谢的一种前药，效果理想，预测 LogD 为 0.99，TPSA 为 91.7。在活体外可释放 Glu（0 和 80 min 为 10 或 30 mcM）。靶标作用包括在接近 Cys 水平时抑制 14C-摄取，增加培养细胞中 Glu 的释放。此外，在自己使用可卡因 SD 大鼠模型中，分析了不同情境下 PRO-028 的疗效：对照、背景（同一鼠笼内有大鼠学习成瘾行为）及应激（复原期间对足使用轻度电击）。结果表明该药具有潜在抗焦虑作用，因为口服给予低至 10 mg/kg 剂量时，大鼠花在高架十字迷宫开放臂中的时间延长。PRO-028 治疗动物（45 mg/kg，口服）在背景和应激条件中每回的按压次数明显减少（可卡因预处理抑制行为）。
PRO-072 是另一种 NAC 转运蛋白直接作用底物的类似物（非前药）。这种化合物的准确作用机制尚不清楚，但在活体内 PRO-028 相当剂量时，细胞内无 Cys 升高，但有 Glu 释放。在活体内，只有背景情境下见到大鼠按压次数减少，但应激情境下没有。因此，其他受体或酶可能有一定作用，可以解释这一效应。PRO-082 和 PRO-072都是有前景的化合物，能进一步进行开发，或可用于 SAR 优化，造成能用较低剂量工作且更具针对性的分子 (Raddatz, N. et al.44th Annu Meet Soc Neurosci (Nov 15-19, Washington, D.C.) 2014, Abst 326.07).

摘自汤森路透药物快讯